กัปตันกองทัพเรืออเมริกันครอบครองการตั้งถิ่นฐานเล็ก ๆ ของ Yerba Buena ไซต์ที่จะถูกเปลี่ยนชื่อในภายหลังในซานฟรานซิสโก
น่าแปลกที่ชาวยุโรปไม่ได้ค้นพบอ่าวซานฟรานซิสโกที่งดงามจนถึงปี ค.ศ. 1769 แม้ว่านักสำรวจหลายคนจะแล่นเรือในศตวรรษก่อนหน้า เมื่อนักสำรวจชาวสเปนค้นพบอ่าวในที่สุดในปีนั้นพวกเขาก็ตระหนักถึงคุณค่าเชิงกลยุทธ์ทันที ในปี พ.ศ. 2319 ชาวสเปนได้สร้างกองทหารขึ้นที่ปลายคาบสมุทรซานฟรานซิสโกและก่อตั้งภารกิจของซานฟรานซิสโกเดออาซิส (ชื่อภาษาสเปนของนักบุญฟรานซิสแห่งอัสซีซี) ในบริเวณใกล้เคียง
ด่านหน้าทางเหนือสุดของสเปนและต่อมาเม็กซิกันอาณาจักรในอเมริกานิคมเล็ก ๆ ยังคงไม่มีความสำคัญมานานหลายสิบปี อย่างไรก็ตามศักยภาพของท่าเรือที่สวยงามไม่ได้ทำให้ประเทศต่าง ๆ ให้ความสนใจ 2378 ในกัปตันชาวอังกฤษวิลเลียมริชาร์ดสันตั้งถิ่นฐานส่วนตัวบนชายฝั่งของ Yerba Buena Cove หลายไมล์ทางตะวันออกของภารกิจชาวเม็กซิกัน ในปีเดียวกันนั้นรัฐบาลสหรัฐฯเสนอที่จะซื้ออ่าว แต่ชาวเม็กซิกันปฏิเสธที่จะขาย
เมื่อมองย้อนกลับไปชาวเม็กซิกันควรขายในขณะที่พวกเขายังคงมีโอกาส อีกหนึ่งทศวรรษต่อมาความขัดแย้งระหว่างสหรัฐฯกับเม็กซิโกทางตะวันตกของเท็กซัสทำให้เกิดสงคราม ไม่นานหลังจากสงครามเม็กซิกันเริ่มขึ้นกัปตันจอห์นมอนต์โกเมอรี่ได้แล่นเรือรบของเขาไปยังอ่าวซานฟรานซิสโกโดยทอดสมอที่นิคม Yerba Buena ในวันนี้ในปี 1846 มอนต์โกเมอรี่ได้นำคณะนาวิกโยธินและลูกเรือขึ้นฝั่ง พวกเขาไม่พบการต่อต้านและอ้างสิทธิ์ในการตั้งถิ่นฐานของสหรัฐอเมริกายกธงชาติอเมริกาขึ้นที่บริเวณลานกลาง
ปีต่อมาชาวอเมริกันได้เปลี่ยนชื่อหมู่บ้านเป็นซานฟรานซิสโก เมื่อชาวเม็กซิกันยกให้แคลิฟอร์เนียอย่างเป็นทางการในสหรัฐอเมริกาในปี ค.ศ. 1848 สนธิสัญญากัวดาลูปซานฟรานซิสโกยังคงเป็นเมืองเล็ก ๆ ที่มีผู้อยู่อาศัย 900 คน อย่างไรก็ตามในปีเดียวกันนั้นทองคำถูกค้นพบที่ป้อมซัทเทอร์ใกล้เคียง ซานฟรานซิสโกกลายเป็นประตูสู่การตื่นทองครั้งใหญ่และในปี 1852 เมืองนี้มีประชากรมากกว่า 36,000 คน
