กรณีแรกของการระบาดของโรคไข้สมองอักเสบมีการรายงานในนิวยอร์กซิตี้เมื่อวันที่ 23 สิงหาคม 1999 เจ็ดคนเสียชีวิตจากสิ่งที่กลายเป็นกรณีแรกของไวรัสเวสต์ไนล์ในสหรัฐอเมริกา

กลุ่มผู้ป่วยที่เป็นโรคไข้สมองอักเสบเซนต์หลุยส์แปดรายได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นผู้ป่วยในเขตเลือกตั้งของควีนส์ในนิวยอร์กซิตี้ในเดือนสิงหาคม 2542 ในกรณีที่พบว่ามีอาการบวมในสมองที่พบเฉพาะในผู้สูงอายุ ในเวลาเดียวกันผู้คนก็สังเกตเห็นอีกาจำนวนมากที่ตายไปทั่วเมือง พบนกชนิดอื่นรวมถึงสายพันธุ์แปลกใหม่ที่สวนสัตว์บรองซ์ด้วย

ศูนย์ควบคุมโรค (CDC) ถูกเรียกตัวเข้าตรวจสอบ พวกเขาพบว่าไวรัสเวสต์ไนล์ซึ่งก่อนหน้านี้พบเฉพาะในยูกันดาและตะวันออกกลางได้รับการติดเชื้อจากนกทั่วทั้งพื้นที่รวมถึงโรบินเป็ดและนกอินทรี นอกเหนือจากนกและมนุษย์แล้วม้ายังเป็นที่รู้กันว่ามีความไวต่อเชื้อไวรัสซึ่งแพร่กระจายโดยยุง

จากการสอบสวนเพิ่มเติมผู้ที่ตกเป็นเหยื่อคิดว่ามีโรคไข้สมองอักเสบเซนต์หลุยส์ได้รับการติดเชื้อเวสต์ไนล์ ทำให้เกิดอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่และอาจถึงตายได้ทั้งในผู้สูงอายุและเด็กเล็ก เมื่อถึงปลายฤดูร้อนมีผู้ยืนยันคดีเวสต์ไนล์จำนวน 56 คนในนิวยอร์กแม้ว่า CDC ประมาณว่าร้อยละ 80 ของผู้ติดเชื้อเวสต์ไนล์ไม่มีอาการดังนั้นจึงไม่ขอความช่วยเหลือจากแพทย์

ในปีต่อ ๆ มาไวรัสเวสต์ไนล์ขยับไปทางทิศตะวันตกอย่างต่อเนื่องทั่วสหรัฐอเมริกา